Peter Parker sedang mengalami krisis identitas besar. Merasa lelah dan terbebani dengan perannya sebagai Spider-Man, ia memutuskan untuk berhenti menjadi pahlawan super. Keputusan itu membuat kota menderita akibat kekacauan yang ditimbulkan oleh penjahat berbahaya, Doc Ock. Di saat yang sama, Parker masih tidak mampu mengungkapkan perasaannya kepada Mary Jane Watson, gadis yang telah ia cintai sejak kecil. Sementara itu, Harry Osborn, sahabat terbaiknya, mulai dipenuhi oleh amarah yang terus tumbuh di dalam dirinya…
